Kostholdsveiledning for revmatiske sykdommer (Revmatisme)

Det er stor interesse for betennelsesdempende mat. Dette skrivet har til hensikt å avklare og strukturere kunnskap på tema og hjelpe med å identifisere prioriterte kosthold- og livsstilstrategier med best effekt.

Kronisk inflammasjon:

Det er viktig å skille mellom akutt- og lavgradig kronisk inflammasjon. Akutt inflammasjon er kroppens naturlige iboende funksjon for blant annet reparasjon av vevsskade, og bekjempelse av fremmedlegemer i kroppen.

Lav-gradig kronisk betennelse kan kalles «kald betennelse» på grunn av at klassiske symptomer som varme, rødhet og hevelse ikke er til stede. Mengde betennelsesmarkører i blod er da mye lavere enn ved en akutt betennelse, men høyere enn hva som forventes å være gunstig for helsen. Denne lavgradige betennelsen er ikke nødvendigvis knyttet til spesifikk vevsskade. Betennelsesstoffer i blod kan være både konsekvens og årsak til skade på blodkar og annet type vev, og kan med dette skape og/eller forverre vevsskade. Redusert lavgradig betennelse i fravær av akutt skade reduserer dermed risiko for sykdomsprosesser i kroppen (Cowan et al, 2019 m.fl). Det finnes mange forskjellige signalproteiner som betegnes som inflammasjonsmarkører inkl akuttfase-proteiner (f eks CRP), cytokiner ( f eks TNF-a, interferon-y, IL-1b, IL-6, IL-8), cellulære adhesjons molekyler (f eks V-CAM1, I-CAM1), adipoktiner, m.fl. Per dags dato finnes det ingen gode markører for vurdering av lav-gradig betennelse i sin helhet (Calder et al, 2013).

Kosthold og livsstil 

Fokus i dette skrivet er effekt av kosthold- og livsstilstiltak som kan eller er påstått å kunne redusere lavgradig kronisk inflammasjon. Denne type betennelse har negative effekter på kroppslige systemer og øker risiko for utvikling, opprettholdelse og/eller forverring av kroniske metabolske tilstander og inflammasjonssykdommer som f eks diabetes, pankreatitt, fedme, artritt, nevrodegenerativ sykdom, noen typer kreft etc. Livsstilstiltak kan påvirke denne type betennelse, men det er viktig å vite hvilke tiltak som mest sannsynlig gir best effekt, og hvilke tiltak som mest sannsynlig gir liten til ingen effekt.

Kroppen har ansvaret for å balansere signaler og nivåer av pro- og antiinflammatoriske stoffer. Dette er en kontinuerlig dynamisk prosess hvor kroppen skrur opp betennelsesstoffer ved vevsskade, infeksjon og tilstedeværelse av fremmedlegemer, og nedjusterer når problemet er løst. Noen tilstander og livsstilvalg kan føre til forstyrret kontroll av denne balansen.

Betennelsesdempende mat har de siste årene fått større fokus, og informasjon fra diverse kilder på internett er desverre i mange tilfeller lite nyansert og kan ha et overdrevent fokus på hva som betegnes som «supermat» eller «betennelsesdempende mat». Utvikling og opprettholdelse av lavgradig betennelse i kroppen er komplisert og involverer kommunikasjon mellom flere vevsprosesser og metabolske systemer. I tillegg til kosthold og livsstil er det mange faktorer som påvirker betennelsesstatus:

Risikofaktorer for lavgradig betennelse

• Fysisk aktivitet: Inaktivitet øker risiko for lavgradig betennelse, og regelmessig trening reduserer lavgradig systemisk betennelse (Kruger et al, 2016)
• Psykisk helse og søvn: Sammenheng mellom psykisk helse, søvn og betennelsesmarkører i blod (Lasselin et al, 2016; Wium-Andersen et al, 2013)
• Røyking: Øker betennelsesmarkører (Goncalves et al, 2011; Costenbader et al, 2006)
• Alder: Aldringsprosesser knyttet til svak økning i systemisk betennelse (Zhang et al, 2016)
• Tarmbakterier: Påvirker lokal og systemisk betennelsesstatus (Furusawa et al, 2015; Shen et al, 2016; Alison et al, 2014)
• Genetikk: (Nasef et al, 2017 m.fl)
• Følelsesmessig stress: øker betennelsesmarkører via blant annet sympatiske nervesystem (Nasef et al, 2017)
• Enkelte matvarer og næringsstoffer: (Richards et al, 2016; Mani et al, 2013; Fritsche et al, 2015)
• m. (Calder et al, 2013)

Jo flere risikofaktorer som bidrar med økte nivåer av betennelsesmediatorer, jo høyere risiko for kronisk lavgradig betennelse, og videre økt risiko for utvikling av sykdom. Tatt i betraktning at det er en rekke faktorer som kan føre til lavgradig betennelse, er det viktig å ha kunnskap om hvilke kosthold- og livsstilstiltak som gir god betennelsesdempende effekt.

Overvekt og fedme

Vektøkning forekommer når vi spiser og drikker mer kalorier enn hva kroppen bruker til hvilestoffskiftet og til aktivitet. Kalorier finnes i nesten all type mat. I denne sammenheng er det uinteressant hvilke matvarer eller næringsstoffer som tilfører kaloriene. Mer kalorier fra mat enn hva kroppen forbrenner gir vektøkning.  Mesteparten av vektøkningen er vanligvis som følge av økt lagring av fett i fettceller.  Økt fettlagring gir «økt trykk» i disse cellene og vil etterhvert gi lokal betennelse i fettvevet på grunn av «sprengte lagre og småskader». Dette kan videre forstyrre fettvevets funksjon og gi endret metabolsk aktivitet gjennom økt utskillelse av pro-inflammatoriske stoffer. Lokal lavgradig betennelse i fettvev, og hypoksi (pga «døde fettceller») fører i tillegg til at immunceller tiltrekkes for å «rydde opp». Disse immuncellene påvirker til ytterligere økt utskillelse av betennelsesstoffer i tillegg til hva som produseres av fettvevet i utgangspunktet. Vektøkning og fedme gir dermed lokal betennelse som videre påvirker til systemisk lav-gradig betennelse.

Inflammasjon og insulin resistens

Vedvarende vektøkning og fedme øker risikoen sterkt for insulin resistens og metabolsk syndrom. Betent fettvev og betennelsesmarkører er en del av årsaken til utviklingen av insulinresistent fettvev. Et resultat av insulinresistens er at insulinet ikke virker som det skal i å unngå utskillelse av fettstoffer fra fettvev til blodbanen i en fase med kalorioverskudd. Dette resulterer i «fri flyt» av fettsyrer fra fettvev til blodbanen som etterhvert øker avleiring av fett i vev som vanligvis ikke lagrer fett (f eks hjerte, bukspyttkjertel, lever og skjelettmuskulatur), samt rundt indre organer (visceralt fett). Utskillelse av betennelsesøkende stoffer fra visceralt fettvev er sterkere enn fra fettlagre andre steder i kroppen og utgjør en sterk påvirkning på lavgradig systemisk betennelsestilstand. Dette er i tråd med hva vi vet om økt risiko for livsstilssykdom knyttet til økt mengde visceralt fettvev.

Fedme er en av de største risikofaktorene for utvikling av metabolsk syndrom og livsstilssykdom. Kronisk lav-gradig betennelse som følge av fedme er avgjørende for årsakssammenhengen mellom vektøkning, fedme, aterosklerose, hjerte-/karsykdom og diverse andre betennelsessykdommer inkludert noen muskel-/skjelletilstander.

Referanser:

Wensveen et al, 2015; Boutens et al, 2016; Cowan et al, 2019; Van Gaal et al, 2006; Stelzer et al, 2012; Bourlier et al, 2009; Maury et al, 2010; Gnacinska et al, 2009; Fox et al, 2007; McLaughlin et al, 2011.

Ikke alle med fedme utvikler alvorlig sykdom. Som omtalt tidligere er det flere risikofaktorer som må tas i betraktning og i de fleste sammenhenger så er det summen av risikofaktorer som utgjør endelig risiko. Genetikk spiller en viktig rolle og en slik sårbar predisposisjon må tas i betraktning. Dette gjelder selvsagt også kronisk lavgradig betennelse. F eks ved fedme som er en sterk risikofaktor for diverse sykdom så er det antatt at ca 30% med fedme har en sunn metabolsk helse, og dermed fravær av kronisk lavgradig betennelse (Cowan et al, 2019). For denne andelen med fedme så er det naturlig å tro at disse ikke utsetter seg for andre sterke risikofaktorer som f eks røyking og stress, samt sover nok og godt, har en god psykisk helse, trener regelmessig, og har et fornuftig kosthold. For de resterende 70% med fedme og lav-gradig betennelse, så er det naturlig å tro at det er flere ugunstige risikofaktorer i spill. Av hva vi vet om fedme så er dette et resultat av en utfordrende livssituasjon og det er da ikke utenkelig at andre risikofaktorer er utfordrende og aktuelle for pasient og betennelsesstatus.

Lav-gradig systemisk betennelse og sykdomsutvikling (knyttet til fedme)

Fedme og utskillelse av betennelsesmarkører fra fettvev er en sterk bidragsyter til systemisk lavgradig betennelse. Over lengre tid vil en slik tilstand føre til degenerative prosesser i ulikt vev og dette er knyttet til ulike sykdommer og tilstander. Disse betennelsesrelaterte sykdommene kan deles i «kronisk ikke-smittsomme sykdommer» og «kroniske betennelsessykdommer»:

• Kronisk ikke-smittsom sykdom, hvor økt systemisk betennelse er årsaken til vevsskade. Typisk ateroskleroseutvikling ved hjerte-/karsykdom, insulin resistens og diabetes type 2, noen typer kreft, og noen nevrodegenerative sykdommer som f eks Alzheimer. Viktigste risikofaktorer er helseskadelig livsstil, fedme og økt alder (Nasef et al, 2017)
• Kroniske betennelsesykdommer, hvor det er sterk betennelse i gitt vev, samtidig med økte nivåer av systemisk betennelse i blodbanen. Typisk rhematoid artritt, Chrons sykdom, ulcerøs kolitt, asthma og psoriasis. Flere av disse har også en autoimmun patologi (Nasef et al, 2017)

Insulinresistens og diabetes type 2

Kronisk lavgradig inflammasjon, uavhengig av årsak(er), øker risiko for utvikling av insulinresistens. Dette skjer ved at betennelsesmarkører inne i cellen bryter insulin/reseptor-signalet som under normale forhold resulterer til glukoseopptak. Ved insulinresistens klarer da ikke cellen å ta opp glukose og vil bidra til økt blodsukker. Insulin har også den effekt at det skal hindre nedbrytning og utskillelse av fettvev til blodbanen, samt signalisere til lever at den ikke skal skille ut blodglukose. Avbrutt signal fra insulin i disse vevene fører til økt glukose- og fettsyrekonsentrasjon i blod. Avleiring av fett i muskulatur fører til at muskelvev blir «dårligere» til å ta opp blodsukker utenom aktivitet. Da muskler vanligvis står for opp mot 80% av glukoseopptak så er det lett å forstå at insulinresistent muskelvev bidrar dramatisk til høyt blodsukker. Dette utvikler seg gradvis over tid, ettersom insulinresistensen rammer flere celler i kroppen. F eks medikamentet Metformin som skrives ut til pasienter med forhøyet blodsukker hindrer insulinresistent levervev i å skille ut ytterligere blodglukose i et miljø hvor blodsukkeret allerede er elevert.

Resultatet av viderekommen insulinresistens er forhøyede verdier av blodglukose og fettsyrer i blodbanen. For de aller fleste er dette som et resultat av at fedme gir utvikling av lokal og systemisk betennelse. Om kaloriinntak og kalorioverskudd kommer fra karbohydrat eller fett er uvesentlig. Det er økt mengde fettvev som gir betent vev og videre forstyrret regulering av cellulære forhold og insulinresistens. Kronisk forhøyede blodnivåer av glukose og fettsyrer er resultatet av fedme, og ikke resultat av inntak av matvarer rike eller lave på hhv karbohydrat eller fett.

De høye nivåene av blodglukose (hyperglykemi) og fettsyrer (hyperlipidemi) kan videre trigge utvikling av inflammasjon andre steder i kroppen. For eksempel i bukspyttkjertelen, som har i oppgave å blant annet produsere insulin. Bukspyttkjertelen reagerer på de høye glukosenivåene i blod og forsøker å kompensere med ytterligere økt insulinutskillelse for å normalisere blodsukker. Dette vil etterhvert resultere i en stressrespons, lokal inflammasjon og celledød av cellene som har i oppgave å produsere insulin. Celledøden er initiert av betennelsesmarkøren IL-1b. Dette er diabetes type to utviklingen. Jo flere celler som dør i bukspyttkjertelen jo mindre insulin produseres og dette vil gi ytterligere blodsukkerøkning. Ettersom sykdommen øker i alvorlighetsgrad må mange pasienter starte med insulinsprøyter for å kompensere for redusert kroppslig produksjon.

Referanser:

Hotamisligil et al, 1996; Bourlier et al, 2009; Arner et al, 2002; Herder et al, 2016; Park et al, 2014; Dali-Youcef et al, 2013; Stuart et al, 2014.

Hjerte-/karsykdom

Systemisk betennelse er også en viktig bidragsyter i ateroskleroseprosessen og utvikling av hjerte-/karsykdom. Systemisk betennelse er en av årsakene til endotel dysfunksjon som blant annet innebærer at de blir «betente» og produserer betennelsestoffer som «øker opptak» og oksidering av LDL («uheldig kolesterol»). Denne lokale betennelsen tiltrekker seg immunceller for å «rydde opp», på samme måte som reaksjonen i betent fettvev. Dette er starten av hva som omtales som ateroskleroseutvikling. Økte nivåer av fettstoffer i blod som følge av insulinresistent fettvev, i kombinasjon med betente blodkar og «økt opptak» av LDL er en særdeles uheldig situasjon.

Referanser:

Gimbrone et al, 2016; Libby et al, 2009; Soeki et al, 2016

Reumatoid artritt (RA):

Det er identifisert betennelsemarkører og autoantibodies i blod lenge før utvikling av symptomer fra ledd. En mulig trigger av autoimunitet og sykdomsutvikling kan komme som følge av metabolsk dysregulering i annet vev som f eks fettvev eller tarmvev. Redusert mengde betennelsesmarkører vil kunne redusere ytterligere sykdomsutvikling, men spesifikke markører er ikke godt nok kjent. Et godt eksempel på dette er at biologisk medisin som blokkerer TNF-a og IL-6 ikke fungerer like godt på alle pasienter. Det er klart at genetikk spiller en viktig rolle, men også livsstilsfaktorer tidligere omtalt som øker betennelse i kroppen er knyttet til å kunne «trigge» autoimmunitet. Fedme er sett å øke risiko for utvikling av blant annet RA (også sett ved MS og psoriasis), og økt risiko for sterkere symptomer, samt dårligere effekt av behandling. Fedme er blant annet knyttet til økt nivåer av IL-17, Leptin, T-celler og Treg-celler som alle er assosiert med økt risiko for Reumatoid artritt. Personer med autoimmun sykdom har også økt risiko for utvikling av aterosklerose og hjerte-/karsykdom. Systemisk betennelse er antakeligvis den viktigste koblingen mellom disse sykdommene. Hypotesen er at blant annet vektnedgang ved fedme (og røykeslutt) kan for noen pasienter være viktig behandlingsstrategier for redusert risiko i utvikling av Reumatoid artritt og andre aktuelle revmatiske lidelser.

Referanser:

Demoruelle et al, 2014; Holmdahl et al, 2014;Ahearn et al, 2015; Holland et al, 2015; Costenbader et al, 2006; Versini etal, 2014

Artrose

Utvikling av artrose i diverse ledd har flere årsakssammenhenger. Traume og overbelastning som følge av høy vekt øker risiko for artrose og reduserer behandlingseffekt i vektbærende ledd. Lav-gradig kronisk betennelse som følge av blant annet fedme spiller også en destruktiv rolle i utviklingen av artrose. 

Dette er også sett i ikke-vektbærende ledd som f eks håndledd. Økt aktivitetsnivå alene gir sjelden god effekt på varig vekttap og for de fleste pasienter er redusert kaloriinntak avgjørende for vekttap og effekt på redusert systemisk betennelse. Stephen og medarbeidere har sammenliknet effekter på kneartrose av vekttap vha kostholdsendringer, kun trening, og trening i kombinasjon med kostholdsendringer for vekttap. De fant blant annet at kun trening ikke ga vekttap, at vekttap var avgjørende for redusert systemisk betennelse, og at vekttap sammen med trening ga særdeles bedre smertesenkende effekt og økt funksjon enn intervensjon med kun trening. Denne forskningen viser også til at det er kaloriunderskudd vha et balansert kosthold med riktig mengde fett, karbohydrat og protein som er anbefalt for betennelsesdempende effekt. Ingen behov for ekstreme lav-karbo tiltak. Et viktig element i behandling av artrose kan være å redusere systemisk betennelse for behandlingseffekt i både vektbærende- og ikke-vektbærende ledd. For tiden blir det også forsket på potensialet av diverse næringsstoffer og matvarer knyttet til smerte. Det er spennende å følge med på.

Referanser:

Wang et al, 2018; Urban et al, 2018; Francisco et al, 2018; Francisco et al, 2017; Thomas et al, 2018; Azamat-Llamaz et al, 2017; Berenbaum et al, 2017; Messier et al, 2013; Bjørklund et al, 2019.

Mat og næringsstoffer med betennelsesøkende egenskaper:

Matvarevalg er ikke uinteressant for redusert systemisk betennelse og helse. Noen typer matvarer og næringsstoffer kan kategoriseres som betennelsesøkende og betennelsesdempende. Spørsmålet er hvor stor effekt dette utgjør i praksis da den største kostholdsrelaterte årsaken til lavgradig betennelse er fedme og dysregulert fettvev som øker egenproduksjon av pro-inflammatoriske stoffer.

Det er naturlig å starte med å introdusere kroppens største immunologiske organ; mage/tarm-kanalen og dens tarmbakteriesammensetning. Mat og drikke kommer først i kontakt med dette organet, og det er naturlig at matinntak kan påvirke dette miljøet. Sammensetningen av bakteriene ser derfor ut til å være viktig for å opprettholde god tarmhelse og god helse generelt. Det er viktig å understreke at det er mange faktorer som påvirker tarmflora inkl gener, forurensning, hygiene, medisiner, amming, intimkontakt m.m. Det er ingen tvil om at kosthold påvirker tarmbakterier, sammensetning og funksjon. Man har begynt å tilegne seg kunnskap, men det er en lang vei å gå før vi nøyaktig får vite hvordan mat og drikke påvirker betennelse lokalt i tarmen og videre til systemisk påvirkning. Bakterier og matinntak kan påvirke funksjonen til slimlaget (mucosa) som fungerer som en barriere mellom tarminnhold, tarmceller (epitellag) og blod. Denne har blant annet i oppgave å forhindre at bakterier og endotoksiner krysser fra tarm til blod. «Lekkasjer» i epitellaget opptrer ofte i forbindelse med ubalanse i mikrobiota. En «svak» slimbarriere øker sannsynlighet for økt betennelse i tarmceller og i blodbanen. Maten vi spiser danner næringsgrunnlaget til tarmbakteriene (Flint et al, 2012). Noen typer mat styrker denne barrieren, mens andre matvarer kan se ut til å svekke den. Tarmflora er også knyttet til regulering av immunrespons i tarmen (Arpaia et al, 2013). Dette avsnittet fokuserer på hvordan matvarer muligvis kan øke betennelse i kroppen gjennom blant annet påvirkning av tarmmiljø. Som nevnt er det et stort lerret å fylle før vi får god nok forståelse for spesifikke næringsstoffer, matvarer og kostholdssammensetninger, men det er noen næringsstoffer som er knyttet sterkere til tarmmiljø enn andre. Disse blir presentert og omtalt videre.

Kosthold med mye fett:

Overordnet er det sett at kosthold rikt på fett og prosessert mat (kombinert med lite fiber) stimulerer til en ugunstig tarmflorasammensettning og «svekker» tarm-blodbarrieren. Høyfett diett kan med dette øke risiko for lavgradig betennelse. Høyt fettinntak gir lavere inntak av matvarer rikt på blant annet fiber som f eks fullkorn, frukt og grønnsaker. Lavt inntak av disse gunstige matvarene er med på å påvirke den negative effekten sett ved kosthold rikt på fett. Lavkarbo dietter er fortsatt i vinden, men det anbefales å være varsom i anbefaling av denne kostholdstrategien da det utelukker matvaregrupper rik på gunstige næringsstoffer, samt er assosiert med økt sykdomsrisiko og tidligere død (Mazidi et al, 2019).

Det er store utfordringer i tolkning av forskning på lav-karbo i store befolkningsanalyser. Observasjonsstudier på lav-karbo finner både høyere og lavere assossiasjoner til sykdom og dødelighet. Kausaliteten i slike studier er lav, samt at vurdert KH E% varierer sterkt mellom forskningen. Et viktig poeng er uansett forskjellene i effekt av lav-karbo mellom ulike kulturer, f eks lav karbo i østen sammenliknet med vesten er mest sannsynlig knyttet til redusert inntak av ulike matvarer. Lav karbo fra observasjonsstudier er assosiert med økt sykdomsrisiko i vesten og redusert sykdomsrisiko i østen. Dette kan være pga nedjustert inntak av fullkorn, frukt og grønt i vesten, og nedjusert inntak av hvit ris og hvitt brød i østen. I tillegg er det vanlig å innta >60E% karbo i Østen (Mazidi et al, 2019; De Souza et al, 2019). Basert på observasjonsstudier er det nærliggende å tolke forskningen dit hen at karbokvalitet er viktige enn E% pga inntak av andre næringsstoffer med helsemessige effekter som f eks fiber og mikronæringsstoffer. Dette kan være knyttet til lav-gradig kronisk betennelse. Forskningsmaterialet fra vesten er blant annet basert på NHANES-studien. I samme studie fant de at personer med høyt fiberinntak hadde lavere CRP-nivåer, og at personer med høyt mettet fett hadde høyere CRP verdier (King et al, 2001).

 Mettet fett og transfett

Den negative effekten av et kosthold rikt på fett er ikke knyttet til all type fett. Det ser ut til at mettet fett og transfett påvirker til økt produksjon av betennelsesøkende stoffer via økt opptak av endotoxin (LPS) fra tarmen. Dette gjelder for mettet fett generelt og fettsyren palmitinsyre spesielt.

Usunn høy-fett diett:

Det er usikkert om og hvordan fett og noen typer fett kan påvirke betennelsesmiljø i tarm og kropp.  Det kan tyde på at spesielt noen typer fett kan påvirke betennelsesmiljø i kroppen negativt. Her er mettet fett og transfett satt i sammenheng med økt opptak av noen typer endotoksiner fra tarmlumen til blodbanen, som igjen via spesifikke reseptorer, aktiverer produksjon av en rekke betennelsesmarkører i blod. Denne effekten er satt i sammenheng med aktivering av TLR4 via endotoksinet Lipopolysaccharide (LPS) som er en gram-negativ bakterie fra tarmlumen. Et høyt fettinntak er knyttet til kronisk forhøyede verdier av LPS i serum og det er sterk korrelasjon mellom økte nivåer av flere endotoksiner i blod og mengde fett i måltid. Dette er spesielt knyttet til måltider med mye mettet fett, da inntak av umettet fett ikke aktiverer TLR4 og dernest ikke iverksetter produksjon av betennelsesmarkører.

Umettet fett er også knyttet til å blokkere det betennelsesøkende signalet fra LPS og spesielt den mettede fettsyren laurinsyre (som også er en potent fettsyre i økning av LDL-kolesterol). Palmitinsyre er knyttet til økt opptak av LPS fra Tarmlumen (som også er knyttet til økt LDL-kolesterol) (Lee et al, 2001; Lee et al, 2004). Som omtalt tidligere handler ikke kosthold og næringsstoffer om fravær av det ene eller det andre. Det handler om et balansert inntak hvor ulike næringsstoffer utfyller hverandre og jobber i symbiose. På dette tema må fettinntak sees i sammenheng med lavt inntak av næringsstoffer som fiber, som kan virke mer «beskyttende» i tarmen ved produksjon av SCFA som styrker tarmslimhinnen. Og endelig risiko for økt betennelse må ikke minst sees i sammenheng med andre faktorer som påvirker dette bildet. Hos friske, normalvektige, er ikke type fett satt i sammenheng med økte nivåer av betennelsesmearkører (Voon et al, 2011). Dette understrekes i publisert review fra 2013 hvor resultater er sprikende. Dette er antakeligvis blant annet pga det ikke kontrolleres i god nok grad for fedme, vektendring og andre faktorer (Santos et al, 2013). Det er for tidlig si noe om endelig risiko for type fett i sammenheng med betennelse, da det igjen er faktorer som f eks fedme, røyking og inaktivitet som påvirker dette i størst grad. Det kan se ut til at det er balansen mellom type fett og fiber er avgjørende for optimaliseringer på kosthold på lav-gradig betennelse.

Noen fettsyrer er værre enn andre

Noen typer mettede fettsyrer og transfett øker også LDL-kolesterol i blodet, som ved høye nivåer også er knyttet til økt risiko for utvikling aterosklerose og hjerte-/karsykdom. Kombinasjonen av økt nivåer av serum endotoxin (f eks LPS) og LDL-kolesterol, er ugunstig da endotoxiner kan øke produksjon av betennelsesstoffer som påvirker blodårene negativt, og videre stimulere til økt opptak av LDL-kolesterol i blodåreveggen. Resultatet av dette er ateroskleroseutvikling. Fedme som følge av et kaloritett kosthold med mye mettet fett og lite fiber/sunt fett er derfor spesielt ugunstig. Det settes nå også søkelys på en mulig sammenheng mellom høyt mettet fett inntak og negative effekter ved artrose (Sekar et al, 2017).

Som vist til i foregående avsnitt er det ikke snakk om forholdet mellom mengde karboydrat og mengde fett som er fokus i diskusjon på makronæringsstoffer, men heller fettkvalitet og karbohydratkvalitet som et resultat av ulike typer matvarer. I kostholdsammenheng er man opptatt av et skifte på redusert inntak av matvarer med innhold av næringsstoffer med mulig ugunstig effekt og et økt inntak av matvarer med næringsstoffer med mulig gunstige effekter.

Det blir ofte unyansert og lite hensiktsmessig med et ensidig fokus på redusert inntak av enkeltnæringsstoffer når man ikke legger fokus på hva man skal øke inntak av som en del av anbefaling. Et aktuelt eksempel i denne sammenheng er fokus på redusert inntak av mettet fett for redusert serum LDL kolesterol. Dette tiltaket har vist å gi dårlige resultater når det ikke kombineres med tiltak på økt inntak av umettet fett og økt inntak av fiber, samt kcal-underskudd for redusert fettprosent, og gjerne i kombinasjon med trening, om inaktiv.

Redusert sirkulerende LDL gir liten effekt i seg selv om dette ikke blir støttet opp med strategier som bidrar til redusert produksjon av betennelsesmarkører via redusert fettmasse og «sunne» kortkjedede fettsyrer fra fiber. Her er det også nærliggende å trekke frem at ved råd på livsstil må vi legge fokus på tiltak som gir mest effekt. Her er det ikke sikkert at redusert mettet fett er det viktigste/sterkeste tiltaket for reduser betennelse og redusert helserisiko. Muligvis er det viktigere å legge trykk på tiltak som er enda sterkere for å redusere lav-gradig betennelse som f eks vekttap ved overvekt, trening ved inaktivitet, og tilfredsstillende inntak av noen typer umettet fett og fiber som antakeligvis kan virke «nøytraliserende» i mulig negativ effekt av matvarekilder til mettet fett.

Balanse er viktigere enn restriksjon

Ved normalvekt, nok aktivitet og et variert kosthold med sunne matvarer så slipper man kanskje å vie noe særlig fokus på mettet fett alene da som det er omtalt tidligere sjeldent gir noen positiv effekt å fokusere for mye på et enkeltnæringsstoff i den store sammenheng for økt helse og redusert risiko for sykdom. Det samme argumentet kan muligvis trekkes inn til noen typer medisiner som f eks statiner for hyperkolestrolemi som virker via HMG-CoA reduktasehemmere til å hemme produksjon av LDL kolesterol i lever, samtidig som det øker HDL kolesterol produksjon. Statiner tilfører ingen positive effekter på betennelsesstatus og redusert systemisk betennelse, så her vil det kanskje i tillegg være viktig å fokusere på livsstilstiltak (eller medisinsk intervensjon) som bidrar til positive effekter på betennelse mm for sterkere effekt på redusert risiko for aterosklerose og generell sykdomsrisiko.  Riktige livsstil og kostholdstiltak for blant annet redusert total og LDL-kolesterol virker ikke kun ved å redusere LDL-kolesterol, det bidrar også til redusert produksjon av betennelsesmarkører via oppregulering av matvarer med antatt gunstige effekter. Det er naturlig å tenke at vi må anbefale tiltak som reduserer LDL kolesterol samtidig med tiltak for redusert lav-gradig betennelse for så å angripe risiko på flere plan; redusert mengde av sirkulerende LDL som kan oksideres i karveggen, sammen med redusert betennelse i blod med påfølgende redusert risiko for endotel dysfunksjon som kan senke risiko for opptak av LDL-kolesterol i karveggen.

Kun fokus på redusert LDL kolesterol gir ikke god effekt om karveggen «er betent» og fortsatt gir økt risiko for «å ta opp normale mengder» sirkulerende LDL kolesterol. Dette er et viktig poeng i behandling av kjente risikofaktorer for hjerte-/karsykdom generelt, og for tiltak på LDL kolesterol spesielt. Redusert mengde betennelsesmarkører er knyttet til kosthold lavt på rødt- og prosessert kjøtt, og andre prosesserte matvarer, søtsaker, desserter, pommes frites og raffinert brød. Og høyere inntak av fullkorn, grønnsaker, frukt, legumer, fisk og kylling (Lopez-Garzia et al, 2004)

Kilder til mettet fett

• Aktuelle mettede fettsyrer: laurinsyre, myristinsyre og palmitinsyre
• Vanlige kilder: fete meieriprodukter, kokkosolje, kjeks, iskrem, lys sjokolade, prosessert mat, rødt kjøtt og fete kjøttvarer som farse/kjøttdeig, burgere, pølser

Referanser:

Richards et al, 2016; Mani et al, 2013; Fritsche et al, 2015; Lopez-Garcia et al, 2005; Lee et al, 2001; Lee et al, 2004; Mazadi et al, 2019; Sekar et al, 2017; Melhem et al, 2019; Clifton et al, 2009; Cani et al, 2007.

Et «vestlig kosthold» rikt på fett og sukker er ikke heldig for organismen. Det er generell enighet i at det er fornuftig å innta mindre sukker og fett i form av snacks, bakverk, prosessert mat og sukkerholdig drikke. Jeg velger å ikke gå inn på de mange positive helseeffektene ved å begrense disse type matvarer. I dette skrivet fokuseres det på de kostholdsrelaterte faktorene som gir mest effekt på lav-gradig systemisk betennelse.

Kjøtt- og kjøttvarer

Et stort kjøtt- og bearbeidet kjøtt-inntak tilfører kroppen blant annet mettet fett. Som omtalt i avsnittet over så er dette fettet satt i sammenheng med økt LDL-kolesterol og muligvis også betennelsesmarkører i blod ved et høyt inntak, og spesielt ved samtidig et lavt inntak av gunstige næringsstoffer. I tillegg til dette øker kjøttinntak mikrobiota-fermentering av protein, hemejern og heterosykliske aminer i tarmen. Dette forekommer spesielt ved et lavt karbohydrat/fiber-inntak, da tarmflora bytter til fermentering av protein for energi i tykktarmen. Resultatet av fermentering av aminosyrer fører med seg produksjon av en rekke stoffer, inkl ulike aminer. Det er blant annet disse mutagene stoffene som er assosiert med redusert tarmmucosa, økt betennelse i tarm, og i værste fall utvikling av tarmkreft (Marchesi et al, 2016). I tillegg er kjøtt knyttet til produksjon av mutagene N-nitroso compound (NOC) som muligvis øker betennelse i tarm via aktivering av hemejern som vi også finner i rødt kjøtt. Tilberedning av kjøtt på høye temperaturer er også assosiert med dannelse av andre mutagener knyttet til betennelse i tarmen som f eks mutagene heterosykliske aminer (HCA) og mutagene polysykliske, aromatiske hydrokarboner (PAH) (Cross et al, 2004). Sammenhengen mellom høyt kjøttinntak og risiko for utvikling av tarmkreft er vurdert til en overbevisende årsakssammenheng. Rødt kjøtt og risiko for kreft lokalt i tarm har med andre ord ikke noe å gjøre med kolesterolmetabolismen. Det er viktig å ikke blande kortene her.

Tilsetningsstoffer: Konsistensmidler i prosesserte matvarer

Prosesserte matvarer er satt i sammenheng med økt risiko for uhelse. Som omtalt i tidligere avsnitt er en av grunnen til dette at disse matvarene ofte er lavt på fiber og høyere på tilsatt sukker og fett som er uheldig, men det er også andre forhold som kan påvirke organismen negativt ved høyt inntak av slike matvarer. Det er spesielt satt lys på noen typer tilsettningsstoffer i kategorien «konsistensmidler». Dyreforsøk viser at disse stoffene kan øke betennelse og redusere tarmslimhinne i tarmen. Stoffene det vises til er Karboksymethylcellulose (CMC, E466-E467), polysorbat 80 (P-80, E433), Karragenan (E407), og Monoglyserider av fettsyrer (E471). Endelig påvirkning på tarmhelsen er usikker, men det kan tyde på at det er fornuftig å være noe «føre var» og begrense inntaket av prosesserte matvarer med disse stoffene til mer kunnskap om effekt i mennesker forekommer.

Referanser:

Swidsinski et al. Inflamm Bowel Dis. 2009; Chassaing et al. Nature 2015; Viennois. Cancer Res. 2017; Martino et al. Front Pediatr. 2017 ; Jiang et al. Mol Nutr Food Res. 2017.

Omega 6 og eikosanoider:

Betennelsesøkende effekter diskutert over er i liten til stor grad knyttet til hvordan mat og stoffer påvirker negativt på tarmflora, slimbarriere (mucosa), tarmceller og transport av uheldige stoffer fra tarmlumen til sirkulasjonen. De flerumettede fettsyrene omega3 og omega6 yter sin effekt i blodserum. Dette avsnittet tar for seg omega6 og omega3:6ratio som har fått mye oppmerksomhet i tilknytning til betennelse og sykdom. Metabolittene til disse fettsyrene innebærer et komplekst samspill som går gjennom flere ledd og påvirkes av en rekke faktorer. Vi trenger begge disse flerumettede fettsyrene da kroppen ikke kan produsere dem selv, men vi inntar vanligvis mye mer omega 6 enn hva vi trenger.

Omega 6 og spesielt fettsyren arakidonsyre (ARA) er forløperen til pro-inflammatoriske eikosanoider som f eks prostaglandiner og leukotriener. På bakgrunn av dette er det tenkt at et høyt inntak av omega 6, ARA og fettyren Linolsyre (LA) kan øke inflammasjonsstatus i mennesker ved et høyt inntak. Teorien har vært at om vi inntar en høy mengde Omega6 mot omega3 (ratio) så er dette uheldig for betennelse. Det er nå kjent at ARA også stimulerer til produksjon av stoffer som bidrar til å redusere inflammasjon. Flere studier finner ingen økning i betennelsesmarkører ved inntak av LA og ARA. Det har også vært tenkt at omega6 hemmer anti-inflammatorisk effekt av omega3 pga disse to hovedgruppene omega-fettsyrer konkurrerer i hver sin individuelle metabolisme-kaskade vha de samme mediatorene. Det konkluderes med at dette heller ikke resulterer i noen økt betennelse i menneskekroppen (Pischon et al, 2003). Allikevel vet vi ikke nok om disse stoffene og deres svært komplekse reaksjonsveier. Det ser ut til å være en viss enighet i at det ikke er hensiktsmessig å tilegne omega3-6 ratio et for sterkt fokus i sammenheng med lav-gradig betennelse, og at fokus burde ligge på tilfredsstillende/økt inntak av omega3 i befolkningen pga dens potente anti-inflammatoriske effekter (Stanley et al, 2007). Igjen, er det viktig å ta med fokus på den sterke betennelsesøkende effekten av et høyt kcal-inntak og fedme. Det er ikke sett noen god betennelsesdempende effekt ved kun fokus på omega 6:3-ratio når kontrollert for vektendring. Det er nærliggende å tenke at god effekt på lavgradig betennelse ligger i nedjustert kcal-inntak (til kaloriunderskudd) og sikre et tilfredsstillende inntak av omega 3 gjennom blant annet fet fisk og evt tran-tillskudd da maritime fettsyrer er rikt på fettsyrene EPA og DHA, som er mest poteten i en betennelsessammenheng. Mer om dette under avsnitt om omega 3 senere i dette dokumentet.

Referanser:

Innes et al, 2018.

Raffinerte karbohydrater og sukker med høy GI:

Kronisk hyperglykemi er sett å øke produksjon av frie radikaler og økt mengde betennelsesmediatorer i blodbanen (Ricker et al, 2017).

Karbohydrater brytes ned i tarmen til di- og monosakkarider, inkl blant annet glukose. Ulike matvarer har ulik sammensetning av monosakkarider og tilfører organismen forskjellige typer sukkerstoffer. Matvarer med karbohydrater varierer sterkt ihht sammensettning av andre næringsstoffer i tillegg. Det er blant annet total sammensetning som avgjør om matvaren er klassifisert som høy GI eller lav GI. Altså hvor raskt karbohydrat-rike matvarer brytes ned i tarm og skilles ut i blod. Dette er aktuelt for spørsmålet rundt lav-gradig betennelse. Et kosthold med rikt, og hyppig inntak, av mat med høy GI som f eks raffinerte kornprodukter (f eks loff) hvor fiber og andre næringsstoffer er tatt ut av matvaren, sukkerbrus, godteri etc kan dermed være uheldig pga det øker blodsukker raskt og sterkt.  Hva man spiser sammen med matvarer med høy GI er også aktuelt da balanserte måltider med andre næringsstoffer kan bidra til å forsinke fordøyelsen og nedbrytning av karbohydrat til glukose og dermed bidra til lavere GI i et helt måltid. Det er kronisk forhøyede blodsukker-verdier som påvirker produksjon av betennelsesstoffer. Det er ikke karbohydrat-matvaren i seg selv som er et problem, men hvorvidt matvare og måltidssammensetning påvirker blodsukkerregulering og hvor lang tid kroppen bruker på å redusere forhøyet blodsukker (hyperglykemi) til normale nivåer.

Ved insulin-resistens som følge av fedme (90% av individer med diabetes er overvektige), og inaktivitet, klarer ikke kroppen å effektivt normalisere blodsukkernivåer i kroppen, dette kan resultere i kronisk hyperglykemi som her bidrar til økte nivåer av betennelse i tillegg til den sterke betennelsesøkende effekten fra fettvev i seg selv. Dette er omtalt tidligere i dokumentet hvor fedme er satt som vanligste hovedårsak til insulinresistens.

I tillegg til betennelsesøkende effekter fra hyperglykemi, så kan kroniske høye nivåer av insulin (som jobber for å normalisere blodsukker) bidra til å øke betennelse ved å påvirke til et skifte i produksjon av metabolitter knyttet flerumettet fett (omega 6 og omega 3) via stimulering til produksjon av arakidonsyre fra Linolensyre, og videre økt produksjon av pro-inflammatoriske stoffene; leukotriener og prostagladiner. Det at kronisk forhøyede nivåer av insulin stimulerer til uheldige typer metabolitter er nok mer aktuelt i forbindelse med langvarig kcal-overskudd og vektøkning hvor insulin er høyaktiv som et lagringshormon (som også omtalt i avsnitt på omega6, hvor det ser ut til at flere forfattere konkluderer med at fokus burde ligge på tilfredsstillende inntak av omega 3). Til motsetning, har hormonet glukagon (økte nivåer ved nattfaste, ved trening og mellom måltider) motsatt effekt av insulin og hemmer produksjonen av omtalte betennelsesøkende metabolitter. Et annet poeng i denne sammenheng er at diabetikere som bruker insulin som en del av behandling, er sett å ha betennelsesdempende egenskaper (Salazar et at, 2018).

Vektøkning og fedme er værstingene

Både hyperglykemi og høye nivåer av insulin er mer vanlig hos personer som er i en fase med vektøkning, pga usunt kosthold (høy GI mat) og lite aktivitet, eller har et mye høyere totalt kcal-inntak sammenliknet med forbrenning. Med dette kan nok de negative effektene knyttet til noen type karbohydrater knyttes til vektøkning og fedme, og dermed vil det også være vanskelig å skille mellom hvor mye karbohydratene påvirker til økt betennelse alene, og hvor stor del av skylden som er knyttet til kcal-overskudd, vektøkning og fedme. Dette er også funnene til Cowan og medarbeidere (2019) som har kartlagt forskning som kontrollerer for vekttap i sine undersøkelser på spesifikke matvarer og lavgradig betennelse ved overvektige. Sukker-inntak i seg selv er her ikke omtalt som en faktor som er sett å øke lav-gradig kronisk betennelse.

Hos personer som inntar mat og drikke ihht energibalanse (balansert aktivering av insulin og glukagon), er fysisk aktive (redusert insulin), og har en fornuftig sammensetting av matvarer og næringsstoffer, samt lavere inntak av matvarer med høy GI så er ikke karbohydrater knyttet til noen avgjørende negative effekter på betennelse. I hvertfall ikke når sammenliknet med andre mekanismer og tilstander som påvirker betennelse i sterk grad som f eks fedme. Det er altså ikke sukker eller raffinerte produkter i seg selv som stimulerer til økt betennelse, men mengde og type karbohydrat, hyppighet, og måltidssammensettning, mot kroppens evne til å redusere blodsukker til normalverdier etter inntak, som er avgjørende faktor. Hyppig inntak og større mengder høy GI-mat kan resultere i kroniske forhøyede nivåer av blodsukker (hyperglykemi) og dermed bidra til å øke betennelse i blodbanen. Som med alt annet innen ernæring handler inntak av usunne karbokilder også om mengde og hyppighet, sett i sammenheng med annen mat og andre næringsstoffer som inntas over tid. Det er en missforståelse at sukker i små mengder gir negative helseeffekter. Det er ikke gift.

Referanser:

Ricker et al, 2017, Cowan et al 2019.

Det er også et poeng å rydde opp i en missforståelse. I 2013 ble det lagt grunnlaget for diagnosen «ikke-cøliakisk glutensensitivitet» på bakgrunn av forskningen til De Punder og kollegaer som konkluderer med at hvete-inntak øker risiko for symptomer uavhengig av cøliaki og hveteallergi. I noen lav-karbo kretser har gluten og all type korn (og karbo) fått skylden for problemer med magesymptomer. Kort tid etter at denne diagnosen ble etablert så ble det avdekket at reaksjon på kornvarer skyldes noen gassproduserende stoffer fra FODMAP-familien ved navn fruktaner og GOS. Redusert inntak av disse lindrer symptomer av oppblåsthet og magesmerter. Det er altså ikke gluten som er problemet, men et annet stoff i glutenholdige kornvarer, og disse stoffene er mengde-bestemt og krever derfor ikke nødvendigvis en streng eliminasjon. Andre korn innholder ikke fruktaner, eller har svært lite mengder som da kan brukes som substitutt. Dette er blant annet viktig for nok inntak av løselig fiber til mage/tarm helse mm. Gluten er heller ikke relatert til betennelse, så i diskusjonen på lav gradig betennelse så er dette ikke et tema.

Referanser:

De punder et al, 2013; Bucci et al, 2014; Hustoft et al, 2017; Skodje et al, 2018; Halmos et al, 2014; Ong et al, 2010; Gibson et al, 2010; Richards et al, 2016; Lee et al, 2015.

Oppsummering: kosthold, matvarer og næringsstoffer som kan øke lavgradig betennelse:

 Det er viktig å starte å understreke at det ser ut til at fedme, inaktivitet og røyking påvirker sterkest til økt lav-gradig betennelse. Ut over dette kan det se ut til at visse næringsstoffer kan være uheldig, men hvor sterkt disse påvirker negativt er usikker; Store fettrike måltider, med lite fiber, kronisk forhøyede blodsukkernivåer som følge av insulinresisten eller et hyppig inntak av matvarer med høy GI og fravær av matvarer som redusere fordøyelse av karbohydrat, noen typer tilsettningsstoffer, og høyt omega 6 inntak kombinert med lavt inntak av omega 3. Samlet sett er det med dette viktig å se potensielt negative næringsstoffer og matvarer i sammenheng med hva man spiser for lite av. Mer om dette i kommende avsnitt. Et «vestlig kosthold» rikt på fett og sukker, og lavt på fiber og omega 3 er ikke heldig for organismen. Det er generell enighet i at det er fornuftig å innta mindre sukker og fett i form av snacks, bakverk, prosessert mat, «fast food» og sukkerholdig drikke. Et høyt inntak av slike matvarer vil naturlig nok resultere i et lavt inntak av matvarer som er ansett som sunt, f eks fullkorn, gr.saker, frukt, fisk og kylling. Når vi prater om kosthold må man alltid ta hensyn til balansen i inntaket. Det er her endelig risiko for diverse helseplager gjør seg gjeldende. Fokus på «farlig» mat og næringsstoffer kan gi et skeivt inntrykk av hva som er sunt, samt forstyrre for budskap og fokus på positive matvarer og kosthold som kan ha antiinflammatoriske effekter. Neste del av dette dokumentet har fokus på matvarer og næringsstoffer som kan bidra med positive effekter på tema lav-gradig betennelse.

Betennelsesdempende kostholdsstrategier

Vekttap reduserer lokal- og systemisk betennelse og er den viktigste strategien for redusert lav-gradig kronisk betennelse og metabolsk syndrom, og dermed redusert risiko for utvikling av sykdommer og tilstander som kan utvikles på bakgrunn av betennelse i kroppen. Dette konkluderes også med i en stor metaanalyse som så på vekttap hos individer med en gj.snittlig BMI på 33kg/h2 som konkluderer med at vekttap i seg selv vha kcal-underskudd gir sterk effekt på redusert lav-gradig betennelse, bedret insulin sensitivitet og videre redusert risiko for ikke livsstilssykdom. Dette uavhengig av type mat og makronæringsstoffer (Bianchi et al, 2018). Review utbroderer på følgende funn i sin literaturgjennomgang:

• Direkte sammenheng mellom redusert fettmasse og red inflammasjon
• Vekttap ved ↓kcal-inntak mest effektive tiltak for inflammasjon, metabolske sykdommer og DIA2
• 10% vekttap ⇢ > 50% redusert betennelsesmarkører
• Vekttap ⇢ 25% redusert insulin
• Fedmekiruri: sterk reduksjon IL-6 / TNF-a i fettvev, men ikke i lever
• Vekttap og kcal-underskudd viktigst for lav-gradig betennelse. Dette uavhengig av type diett (samme effekter ved lav-karbo, balansert diet, glykemisk index, høy-protein etc.)
• Kortvarig faste gir ingen effekt på betennelsesmarkører
• Sunt kosthold, uten vekttap, gir bedre endotel funksjon, men ingen effekt på betennelsesmarkører
• Kcal underskudd øker insulin sensitivitet
• Vekttap vha kcal-underskudd bedre effekt på metabolsk syndrom, enn trening
• Vekttap gir bedre effekt på laggradig inflammasjon enn tilskudd av omega3
• Rolig vekttap gir sterk effekt på betennelsesmarkører
• Kcal underskudd gir bedre effekt på betennelsesmarkører enn fedmekirurgi (by-pass)
• Kcal-underskudd og vekttap gir gode metabolske effekter ved DIA2 uavhengig av mengde karbohydrat i kostholdet
• Samme vekttap på gitt kcal-underskudd, uavhengig av glykemisk indeks (type karbohydrat)

Vekttap ved fedme

Vekttap vha redusert kcal-inntak er med dette en svært viktig strategi for redusert risiko for sykdom knyttet til lav-gradig betennelse. I tillegg til effekter på betennelsesmarkører og insulinsensitivitet er moderat vekttap også knyttet til andre positive effekter målt i blodserum. Flere store og kjente studier har knyttet vekttap til gode effekter, f eks:

• Look AHEAD- studien: vekttap av 8,6%/1år i en populasjon med DIA2 ga redusert blodsukker, blodtrykk og bedre fettstatus i blod, samt mindre behov for medisiner.
• The diabetes prevention program (DPP 2002) og Finnish Diabetes Prevention study viste av 5-10% vekttap hos individer med nedsatt glukosetoleranse/redusert insulin sensitivitet ga bedre effekt enn medisinering av metformin.

Visceralt fettvev (VAS) er som tidligere omtalt mest potent i utskillelse av betennelsesmarkører og økt risiko for blant annet insulinresistent vev. Økt lagring av VAS forekommer som en respons av at fettlagre i underhudsfettet jobber mot sin kapasitet og som en konsekvens av dette gir skader i fettcellene og økt produksjon av betennelsesmarkører. Det er foreslått at økt visceralt fettvev øker i hastighet ved BMI over 28. Vekttap til minimum <BMI:28 er et godt utgangspunkt for redusert risiko for sykdom og behandling av etablert sykdom, og plager knyttet til fedme og lav-gradig betennelse.

Vekttapsstrategier: Energiunderskudd vs. ketose

Det er mange strategier på markedet som hevder å være gode for vekttap. Kaloriunderskudd er avgjørende for vekttap i form av redusert fettmasse. De siste årene har det blitt foreslått en teori omtalt som karbohyrat-insulin modellen som mener at det er insulin som er avgjørende for vektøkning, og at kaloribalansen (kalori inn og kalori ut) er mindre viktig pga insulin-nivåer i serum fører til fettlagring og økt appetitt. Hovedargumentet er at lav karbo (og med dette lavere insulinnivåer) stimulerer til økt forbrenning. Dette er motbevist ved flere anledninger.

Betennelsesdempende matvarer

Det foreligger literatur som viser at enkeltnæringsstoffer og enkeltmatvarer kan redusere kronisk betennelse, men disse undersøkelsene har sjeldent kontrollert for vekttap. Universitetet Monash i Australia (Cowan et al, 2019) har gjennomført en omfattende metaanalyse på tema. Studien vurdere enkeltmatvarer og hele kosthold/diett for effekt på lav-gradig betennelse ved vektstabile, overvektige individer. Altså effekten av matvarer kontrollert for betennelsesdempende effekt av vekttap. De konkluderer med at det ikke forekommer noen klare resultater på at matvarer og dietter kan redusere lavgradig betennelse hos denne gruppen med mennesker når kontrollert for vekttap (Cowan et al, 2019).

Som figuren over viser så er det kun et fåtall av en rekke studier som har kontrollert for vektendring i søken etter om diverse matvarer påvirker betennelsesmarkører. Dette er en sterk mangel som undergraver resultatene betraktelig. Ekskluderingen av studier understreker budskapet i dette skrivet på den måte at effekten av enkeltmatvarer og næringsstoffer påvirker organismen i liten grad ift vekttap. Det er kun et fåtall matvarer som har kontrollert for vekttap og resultatene på betennelse basert på disse matvarene er sprikende og gir inget grunnlag for å konkludere hverken betennelsesøkende eller betennelsesdempende effekt. Det er påfallende at hverken sukker eller mettet fett er inkludert i tabellen. Dvs at forskning på disse næringsstoffene og kunnskap om reaksjonsveier muligvis har lite å si i praksis når kontrollert for mengde mat og vekt.

Kosthold og matvarevalg som kan påvirke betennelsesmiljø i kroppen

Som tidligere omtalt kan enkelte næringsstoffer og matvarer omtales om antiinflammatorisk. Spørsmålet er hvor mye dette kan nøytralisere pro inflammatoriske effekter av f eks røyking, fedme, inaktivitet, genetikk, emosjonelt stress, alder m.m. Uavhengig av hvor sterke positive effekter man kan forvente av enkelt sunne matvarer og næringsstoffer så er det helsebringende å sikre et tilfredsstillende inntak av matvarer som bidrar med viktige næringsstoffer for andre effekter i kroppen enn på tema lavgradig betennelse. F eks nok byggesteiner for å unngå diverse mangler inngår ikke som fokus i dette skrivet.

Som ved faktorer som muligvis kan påvirke til økt lavgradig betennelse så er det muligvis kostholdselementer som kan redusere lavgradig betennelse. Videre skal jeg se på hvordan ulike elementer kan bidra i å styrke kroppens forsvar mot betennelse. Vi kan muligvis sortere en eventuell effekt på tre nivåer:

• Type kosthold (overordnet): middelhavskosthold
• Enkeltmatvare og mengde: frukt, grønnsaker, fullkorn, fet fisk etc
• Enkelte næringsstoffer: fiber, omega3, entioksidanter mm.

Type kosthold og redusert lavgradig betennelse

Undersøkelser på sammenhenger mellom enkeltnæringsstoffer eller matvarer og sykdom er svært utfordrende pga vi inntar mange forskjellige matvarer og næringsstoffer som sterkt kan påvirke utfallet i undersøkelser, samt andre ikke-ernæringsrelaterte faktorer. Det kan derfor være mer fornuftig å se på hele kosthold og effekt på betennelse i kroppen. Dette kan muligvis medfører færre feilkilder, selv om det ikke blir like konkret og detaljert i anbefaling/rådføring.

Et typisk vestlig kosthold rikt på energi (som gir vektøkning) er en årsak til fedmeepidemien. I Norge er 70-75% klassifisert som overvektige (BMI 25-29,9), og 20-25% klassifisert med fedme (BMI >30). Et vestlig kosthold er også rikt på næringsstoffer som kan bidra til økt betennelse; høy-fett, mettet fett, sukker og prosesserte matvarer. Som tidligere omtalt så er den indirekte effekten av dette via lavt inntak av nyttige næringsstoffer like relevant, og kanskje også mer relevant. Det er her spesielt to typer kosthold som kan virke positivt kommer til syne; kosthold rikt på fiber, og middelhavskostholdet.

Kosthold rikt på fiber:

inntak av fullkorn, gr.saker, belgfrukter, frukt og bær.

Fiber og tarmhelse

Igjen kan det være fornuftig å starte med mage-tarm kanalen som første kontakt med mat rikt på fiber. Som tidligere omtalt kan tarmflora bidra i spm på lokal betennelse gjennom produksjon av metabolitter som ser ut til å kunne beskytte mot inflammasjon og sykdom. Disse gunstige metabolittene dannes ved fermentering av fiberholdige matvarer. Et mangfold av bakterier med positive egenskaper for tarmslimhinnen og immunforsvar i tarm er positivt. Dette er blant annet sett i undersøkelser på overvektige hvor lav diversitet av bakterier var knyttet til økt fedme. Vi vet er at kosthold rikt på fiber er assosiert med økt tarmflora diversitet, som er et viktig poeng for god tarmhelse. Til motsetning, er kosthold lavt på fiber (og høyt på mettet fett og rødt kjøtt) assosiert med lavere diversitet. Inntak av fiber øker fermenteringsgraden i tarmen og med dette stimulere til oppblomstring av disse bakteriene. Fravær av fiber «sulter» disse bakteriene og fører til færre bakterier av denne typen som er knyttet til positive helseeffekter. Det er foreslått at dette en av årsakene som bidra til økt risiko for livsstilssykdom i vesten. Det er også et poeng at fasting reduserer tarmflora-diversitet, mens spising øker diversiteten.

Fiber kan grovt sett deles i to grupper hhv løselig og uløselig fiber, og disse gruppene oppfører seg annerledes i kroppen. Løselig fiber er vannløselig, fermenteres lett av tarmbakterier i tykktarm, og danner en gel/svamp-lignende substans i tarmen. Det er fermenteringsgraden av ulike løselige fibre som er knyttet til signifikante anti-inflammatoriske effekt. Uløselig fiber løser seg ikke opp i væske og lager heller ikke gel-substans i tarmen. Denne type fiber reduserer tid til tarmtransport i tarmen (øker hastighet av mat gjennom GI-trakten), og via dette reduserer kontakttid av uheldige substanser og stoffer i tarmen. Det er denne typen fiber som også er knyttet til redusert risiko for hard mage / forstoppelse og øker metthetsfølelse. Matvarer inneholder som oftest en blanding av løselig og uløselig fiber, men man kan sortere matvarer og matvarekilder etter forholdet mellom fibertyper og fermenteringsgrad.

Fermentering av fiber i tarmen

Prebiotika er begrepet som omhandler løselig, fermenterbar fiber som mat til tarmbakterier. Disse gir altså gode vektsvilkår for tarmbakteriene. Eksempler på dette er utbrodert i tabellen over og kan kortfattes med frukt, grønnsaker, bær, kornprodukter og nøtter. Den viktigste anti-innflammatoriske effekten av fiber er fermentering av løselig fiber i tykktarm og produksjon av kort-kjedede fettsyrer inkl acetat, propionat og butyrat. Acetat lages av de fleste bakteriene i tarmen og utgjør 60 % av total SCFA produksjon. Disse tre fettsyrene kan påvirke lokalt i tarm, men også systemisk, og er sett å virke på ulikt vis i kroppen:

• Acetat:

  • Største andel produsert, og finnes i høye konsentrasjoner i blod
  • Kan påvirke immunsystemet og mulig også i annet vev enn tarm
  • Knyttes til stabilitet i tarmceller (epitellag) og mulig funksjon i motvirkning av «lekkasjer»
  • Kan omdannes til butyrat

• Butyrat:

  • Foretrukken energikilde til tarmceller
  • Inkludert i immunrespons
  • Mulig effekt i å hindre makrofager i å angripe tarmbakterier
  • Forbundet med redusert risiko for flere sykdommer
  • Clostridiales, Bacteroides og Prevotella, samt Bifidobakteriene er kjente butyratprodusenter.

• Propionat:

  • Metaboliseres i lever som del av blant annet glukoneogenesen

Som det fremkommer fra punktene over så bidrar de kortkjedede fettsyrene med til å styrke integritet og funksjon til tarmceller og slimbarriere (mucosa). En sterk tarm-blod barriere reduserer affektering av tarmceller, samt reduserer translokasjon/transport av bakterier, antigener og LPS fra tarmlumen til blod. Dette understreker nytten av et kosthold rikt på fiber. I tillegg til sin direkte funksjon lokalt i tarmen så er noen av fettsyrene knyttet til systemiske betennelsesdemepende effekter via hemming av NF-kB kaskaden som da gir mindre produksjon av betennelsesmediatorene TNF-a og IL-6 via aktivering av GCPR-reseptor. Dette er samme rekasjonsvei som for omega 3, som blir omtalt senere.

Som med alt annet, så er nok ikke fiber så magisk at det nøytraliserer betennelsesøkende effekt av fedme, men undersøkelser har sett på sammenhengen mellom inntak av mengde fullkorn og relativ risiko for hjerte-kar sykdom. De konkluderer med at det er sammenheng mellom økt fullkorn inntak og redusert risiko for hjerte-karsykdom, kreft og dødelighet (Aune D et al. BMJ 2016;353:bmj.i2716)

Fullkorn er en rik kilde til fiber, men de har også en rekke andre stoffer i seg med antioksidant-effekt. Det kan være at kombinasjonen av fiber og andre stoffer er spesielt gunstig i fullkorn.

Fiber er sunt for redusert betennelse uavhengig av hvor sterk effekt det kan yte. Kombinasjonen av redusert fett og sukker og økt inntak av fiber-holdige matvarer er gunstig. Ved normalvektige vil denne faktoren kanskje være ekstra viktig, da fedme ikke er tilstede med sin potente betennelsesøkende effekt. Det er her naturlig å trekke frem at lav-karbo/ketose diett er spesielt ugunstig i denne forbindelse, da det utelater en masse matvarer rike på fiber som feks frukt, rotgrønnsaker, legumer, fullkorn og potet. Alle disse har gode mengder med løselig fiber som stimulerer til produksjon av kortkjedede fettsyrer med betennelsesdempende egenskaper.

Referanser:

Bøhn et al, 2017; Carding et al, 2015;Liu et al, 2012; Thorburn et al, 2014; Morrison et al, 2016; Richards et al, 2016; Chang et al, 2014; Louis et al 2017; Shen et al, 2016.

Fra fiber er det en naturlig overgang til middelhavskosthold som også er ganske god på fiber. I tillegg er dette kostholdet rik på umettet fett, som er en sunn fettkilde ift hjertehelse. Middelhavskosthold er med dette god på både fiber og fettkvalitet, i tillegg til gunstig inntak av frukt og grønt rike på antioksidanter.

Middelhavskosthold

Middelhalvskost er en type kosthold som er vist å medføre lavere betennelsestilstand i kroppen. Dette antakeligvis gjennom godt balansert inntak av matvarer rikt på antioksidanter, omega3 fettsyrer og fiber. Det som kjennetegner et slikt kosthold er økt inntak av olivenolje, grønnsaker, frukt, belgfrukter, nøtter, fullkorn, fisk og magre meieriprodukter, samt lavt moderat alkoholinntak, og lavt inntak av rødt kjøtt.

Middelhalskosthold og kosthold med samme type næringsstoff-sammensetning er vist effekt på betennelse og risiko for sykdom. Dette er gode eksempler på kosthold som tar for seg en samlet effekt av viktige næringsstoffer fra positive matvarer og mindre av matvarer med ugunstig effekt. Dette er nok også avgjørende for god effekt via matveien når kontrollert for vekttap.

I tillegg til fiber, som er omtalt tidligere, så er middelhavskostholdet rik på omega 3 og antioksidanter. Disse to gruppene kan påvirke systemisk betennelse på hhv to måter:

1. antioksidanter kan nøytraliserer stoffer i kroppen som kan skade DNA i celler. Dette reduserer indirekte betennelsesreaksjon.
2. Omega 3 kan direkte påvirker til økt produksjon av betennelsesdempende stoffer i kroppen.

Omega 3: flerumettet fett

Omega 3 er tidligere om omtalt ifm omega 6 og omega 6:3 ratio. Som konkludert med så er inntaket av tilfredsstillende mengde omega 3 viktigere enn ratioen mellom disse to essensielle flerumettede fettsyrene. Som nevnt ved flere anledninger så er vektøkning, fedme og insulinresistens av sterkere betydning enn omega 3 inntak. F eks kronisk forhøyede insulinnivåer er sett å stimulere til produksjon av betennelsesøkende metabolitter via «aktivering» av omega6 fettsyren linolsyre til produksjon av prostagladiner og leukotriener. Omega 3 er knyttet til betennelsesdempende egenskaper lokalt i tarm og systemisk. Lokalt i tarmen er det sett at omega 3 fettsyrene DHA og EPA (marine fettsyrer) kan bidra til økt immunforsvar i tarm via stoffene Resolvins og Protectins (Fritsche et al, 2015). Systemiske effekter er knyttet til eikosanoidene som er et resultat av en kaskade-reaksjon i omdannelse av stoffer fra omega 3. det er viktig å understreke at vi fortsatt ikke vet nok om hvor sterke disse effektene er i praksis.

Omega 3 er knyttet til betennelsesdempende effekter via flere reaksjonsveier i serum:

• Inhibering av TLR4-reseptor i celler ved DHA til stede i cellemembran og dernest redusert produksjon av betennelsesmediatorer. Dette er motsatt effekt av LPS som er sett å aktivere denne reaksjonsveien. Den mettede fettsyren laurinsyre er knyttet til økt transport av LPS fra tarmlumen. Tilfredsstillende inntak av marine DHA og lavere inntak av kilder til mettet fett med laurinsyre kan se ut til å være positivt.
• Inhibering av NF-kB kaskade og dernest redusert produksjon av TNF-a og IL-6. Dette er igjen knyttet til motsatt effekt av LPS som øker ved økt mettet fett og transfett inntak.

Det finnes flere typer omega 3, og mest kjente, og mest aktuelle, i denne sammenheng er ALA, DHA og EPA. Som det fremkommer fra figuren over så er det de marine fettsyrene som først og fremst er aktuelle i betennelse, mens ALA i liten grad kan omdannes videre til DHA og EPA. 

Omega 3 inntak er også sett å kunne redusere triglyserid-nivåer i serum. Dette er ikke direkte knyttet til vurdering av helserisiko, men er en indirekte måling på insulin resistens.

Referanser:

Fritsche et al, 2015; Wolowczuk et al, 2008.

Gode kilder til de viktigste omeg3 fettsyrene:

Næringsstoffer med antioksidant-effekter

Kroppen fungerer dårlig under forhold spesielt tre ulike forhold; Fedme, undervekt og feilernæring/malnutrition. Feilernæring er tema for dette avsnittet da det innebærer fravær eller utilfredsstillende inntak av matvarer som bidrar med næringsstoffer som yter en possitiveffekt i immunforsvaret. Nå omtales det næringsstoffer med antioksidant effekt, som vil si at de beskytter celler og vev i kroppen mot oksidativ skade som ødelegger / forstyrrer normalfunksjon og kan gi sykdom. Videre følger en oppsummering over stoffer som kan yte en slik effekt. Dette er et svært komplekst system, så det beste og mest praktiske fokus er å innta et sunt og variert kosthold.

Mat rik på antioksidanter:

Kroppen har egne antioksidantsystemer som hele tiden jobber med å nøytralisere skadelige stoffer. Disse «arbeiderne» (f eks glutathione og superoxide dismutase) er avhengig av nok sink, kobber og selen for å fungere tilfredsstillende. Disse stoffene finnes det mye av i sjømat, leverpostei, kjøtt, nøtter, frø og meieriprodukter. Inntak av disse matvarene burde inntas på regelmessig basis og er med dette ansett som sunt. Dette skrivet går ikke dypere inn på dette.

Viktigste antioksidanter fra mat er vitamin C, vitamin E og selen. Effekt av tilskudd er omdiskutert og har lavere effekt enn når vitaminet inntas gjennom matvaren. Dette er på grunn av at matvaren inneholder en rekke andre næringsstoffer som antakeligvis styrker antioksidant-effekten.

Matvarer rik på respektive næringsstoffer:

Mengden teller

Forskningen viser beskyttende effekt av total mengde inntak av frukt og grønnsaker, sammenliknet med effekten fra enkeltmatvarer og enkelttilskudd. Det er med dette viktigere med nok mengde frukt og grønnsaker enn å fokusere på enkelte matvarer, urter eller krydder. Dette er bakgrunnen for anbefalt inntak av 2 frukt og 3-5 grønnsaker per dag. Økt beskyttende effekt er sett opp til 800g frukt og grønt per dag. Ulike typer frukt og grønnsaker inneholder ulike beskyttende stoffer så variasjon i inntak er fornuftig.

Fytokjemikalier er en gruppe næringsstoffer som også er knyttet til gunstige effekter i kroppen via genregulering i stimulering av proteinproduksjon, og de har mest sannsynligvis også antioksidante effekter. De er også knyttet til å muligvis kunne påvirke (modulere) tarmflora og kan med dette kanskje være en av årsakene til at matvarer rike på disse er gunstig for tarmflora og helse, inkl betennelse (i tillegg til f eks fiber). Eksempel på slike stoffer er gruppen karotenoider som opptrer naturlig iblant annet frukt og grønt. Disse stoffene kan identifiseres i ulike matvarer basert på farge pga de sørger også for pigmentering av maten. Tilberede mat gjerne med litt sunne oljer pga disse stoffene er fettløselige og trenger da fett i måltidet for godt opptak fra tarmen. Varier inntak basert på farge så får du i deg ulike typene karotenoider som har vist seg å ha ulike beskyttende egenskaper. Tabellen under viser en lite oversikt:

Norske kosthold- og befolkningsråd:

Matinntak handler ikke kun om makronæringsstoff-sammensettning og kcal. Inntak av matvarer som tilfører kroppen fornuftige mengder mikronæringsstoffer er et viktig område for et sunt kosthold. Et avgjørende element for kunnskap og retningslinjer ved et variert kosthold fra ulike matvaregrupper tar hensyn til både makro- og mikronæringsstoffer. Continuing Survey og Food Intake by individuals (CSFII 1994-1996) undersøkte næringsinntak i diverse kosthold og populærdietter mot anbefalinger av et variert kosthold. Det ble avdekket at Lav-karbo dietter (KH  <30E%) kom dårligst ut i næringstetthet-score med 44,6 poeng, mot koshtold med >55E% fra KH gav en score på 82,9. Kosthold som ekskluderer eller fører et svært lavt inntak av frukt, grønnsaker og fullkorn er assosiert med et lavt inntak av fiber, vitaminer, kalsium, kalium, magnasium og jern. På det tidspunkt som denne undersøkelsen ble gjennomført var det ingen kliniske studier som forelå som hadde sett på dette i praksis (Adam-Perrot et al, 2006).

Referanser:

• Calder PC, Ahluwalia N, Albers R, et al. (2013) A Consideration of Biomarkers to be used for Evaluation of Inflammation in Human Nutritional Studies. Br J Nutr. 109:S1-S34
• Cowan et al (2019) Effect of whole foods and dietary patterns on markers of subclinical inflammation in weight-stable overweight and obese adults: a systematic review, Oxford university, International Life Science Institute.
• Krüger K, Mooren FC, Pilat C. The immunomodulatory effects of physical activity. Curr Pharmaceut Design 2016;22:3730e48.
• Lasselin J, Alvarez-Salas E, Grigoleit J-S. Well-being and immune response: a multi-system perspective. Curr Opin Pharmacol 2016;29:34e41.
• Wium-Andersen MK , Orsted DD , Nielsen SF et al. (2013 ) Elevated C-reactive protein levels, psychological distress, and depression in 73,131 individuals . JAMA Psychiatry 70 , 176 -184 .10.1001/2013.jamapsychiatry.102 23266538
• Nasef NA, Mehta S, Ferguson LR (2017) Susceptibility to chronic inflammation: an update. Arch Toxicol. 91(3):1131-1141
• Goncalves RB, Coletta RD, Silverio KG, Benevides L, Casati MZ, da Silva JS, Nociti FH, Jr. (2011) Impact of smoking on inflammation: overview of molecular mechanisms. Inflamm Res 60(5):409-424.
• Zhang J, Rane G, Dai X, Shanmugam MK, Arfuso F, Samy RP, Lai MK, Kappei D, Kumar AP, Sethi G (2016) Ageing and the telomere connection: An intimate relationship with inflammation. Ageing Res Rev 25:55-69.
• Furusawa Y, Obata Y, Hase K (2015) Commensal microbiota regulates T cell fate decision in the gut. Sem Immunopath 37(1):17-25.
• Shen S, Wong CH (2016) Bugging inflammation: the role of the gut microbiota Clin Transl Immunol 5(4): e72
• Alison N. Thorburn, Laurence Macia, Charles R. Mackay (2014). Diet, Metabolites, and ‘‘Western-Lifestyle’’ Inflammatory Diseases. Immunity 40
• Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE (2006) Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature, 444(7121):875-880.
• Stelzer I, Zelzer S, Raggam RB, Pruller F, Truschnig-Wilders M, Meinitzer A, Schnedl WJ, Horejsi R, Moller R, Weghuber D et al (2012) Link between leptin and interleukin-6 levels in the initial phase of obesity related inflammation. Transl Res 159(2):118-124
• Bourlier V, Bouloumie A (2009) Role of macrophage tissue infiltration in obesity and insulin resistance. Diabetes Metab 35(4):251-260.
• Maury E, Brichard SM (2010) Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol 314(1):1-16.
• Gnacinska M, Malgorzewicz S, Stojek M, Lysiak-Szydlowska W, Sworczak K (2009) Role of adipokines in complications related to obesity: a review. Adv Med Sci 54(2):150-157
• Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U, Pou KM, Maurovich-Horvat P, Liu CY, Vasan RS, Murabito JM, Meigs JB, Cupples LA et al (2007) Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation 116(1):39-48.
• Wensveen FM, Valentić S, Šestan M, Turk Wensveen T, Polić B (2015) The «Big Bang» in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation. Eur J Immunol. 45(9):2446-56
• Boutens L, Stienstra R (2016) Adipose tissue macrophages: going off track during obesity. Diabetologia 59 (5): 879-94JM (2014) Macrophages, immunity and metabolic disease. Immunity 41 (1): 36-48
• Demoruelle MK, Deane KD, Holers VM (2014) When and where does inflammation begin in rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol, 26(1):64-71.
• Holmdahl R, Malmstrom V, Burkhardt H (2014) Autoimmune priming, tissue attack and chronic inflammation – the three stages of rheumatoid arthritis. Eur J Immunol, 44(6):1593-1599.
• Ahearn J, Shields KJ, Liu CC, Manzi S (2015) Cardiovascular disease biomarkers across autoimmune diseases. Clin Immunol 161(1):59-63.
• Hollan I, Meroni PL, Ahearn JM, Cohen Tervaert JW, Curran S, Goodyear CS, Hestad KA, Kahaleh B, Riggio M, Shields K et al (2013) Cardiovascular disease in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmunity Rev 12(10):1004-1015.
• Costenbader KH, Karlson EW (2006) Cigarette smoking and autoimmune disease: what can we learn from epidemiology? Lupus 15(11):737-745.
• Versini M, Jeandel PY, Rosenthal E, Shoenfeld Y (2014) Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmunity Rev 13(9):981-1000.
• Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM (1996) IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science 271(5249):665-668.
• McLaughlin T, Lamendola C, Liu A, Abbasi F (2011) Preferential fat deposition in subcutaneous versus visceral depots is associated with insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 96(11):E1756-1760.
• Arner P (2002) Insulin resistance in type 2 diabetes: role of fatty acids. Diabetes Metab Res Rev 18 Suppl 2:S5-9.
• Herder C, Faerch K, Carstensen-Kirberg M, Lowe GD, Haapakoski R, Witte DR, Brunner EJ, Roden M, Tabak AG, Kivimaki M et al (2016) Biomarkers of subclinical inflammation and increases in glycaemia, insulin resistance and beta-cell function in non-diabetic individuals: the Whitehall II study. Eur J Endocrinol, 175(5):367-377.
• ParkMH,KimDH,LeeEK,KimND,ImDS,LeeJ,YuBP,ChungHY (2014) Age-related inflammation and insulin resistance: a review of their intricate interdependency. Arch Pharmacol Res 37(12):1507-1514.
• Dali-Youcef N, Mecili M, Ricci R, Andres E (2013) Metabolic inflammation: connecting obesity and insulin resistance. Ann Med 45(3):242-253.
• Stuart CA, Howell ME, Cartwright BM, McCurry MP, Lee ML, Ramsey MW, Stone MH (2014) Insulin resistance and muscle insulin receptor substrate- 1 serine hyperphosphorylation. Physiol Rep 2(12).
• Gimbrone MA, Jr., Garcia-Cardena G (2016) Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of Atherosclerosis. Circul Res 118(4):620-636.
• Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantic Network on A (2009) Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol 54(23):2129-2138.
• Soeki T, Sata M (2016) Inflammatory biomarkers and atherosclerosis Int Heart J 57(2): 134-9
• Weng T, He C (2018) Pro-inflammatory cytokines: The link between obesity and osteoarthritis. Cytokine Growth Factor rev.
• Urban H, Little CB (2018) Therole of fat and inflammation in the pathogenesis and management of osteoarthritis. Rheumatology Vol.57
• Francisco V, Pino J, Gonzalez-Gay (2018) Adipokines andinflammation: is it a question of weight? Br J Pharmacol 175(10)
• Francisco V, Perez T, Pino J (2017) Biomechanics, obesity, and osteoarthritis. The role of adipokines: When the levee breaks. J Orthop Res 36(2)
• Thomas S, Browne H (2018) What is the evidence for a role for diet and nutrition in osteoarthritis? Rheumatology Vol 57
• Azamar-Llamas D, Hernandez-Molina G (2017) Adipokine Contribution to the Pathogenesis ofOsteoarthritis. Mediators Inflamm
• Berenbaum F, Griffin TM (2017) Metabolic Regulation of Inflammation in Osteoarthritis. Arthritis Rheumatol.
• Messier S, Mihalko SL (2013) Effects of Intensive Diet and Exercise on Knee Joint Loads, Inflammation, and Clinical Outcomes Among Overweight and Obese Adults With Knee Osteoarthritis. JAMA vol310(12)
• Richards JL, Yap Ya, Mcleod KH, Mackay CR, Marino E (2016) Dietary metabolites and the gut microbiota: an alternative approach to control inflammatory and autoimmune disorders. Clin Transl Immunology 5(5);e82

• Mani V, Hollis JH, Gabler NK (2013) Dietary oil composition differentially modulates intestinal endotoxin transport and postprandial endotoxemia. Nutr Metab (Lond) 10:6–15
• Fritsche KL (2015) The science of fatty acids in inflammation. Adv Nutr. 6(3);293S-301S 
• Lopez-Garcia E, Schulze MB, Meigs JB, Manson JE, Rifai N, Stampfer MJ, et al. (2005) Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction. J Nutr 135(3):562- 6
• Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D (2001) Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem 276:16683–9
• Lee JY, Zhao L, Youn HS, Weatherill AR, Tapping R, Feng L, Lee WH, Fitzgerald KA, Hwang DH (2004) Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll- like receptor 6 or 1. J Biol Chem 279:16971–9
• Mazadi M, Katsiki N et al (2019). Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. European heart journal 40, 2870–2879
• Sekar S, Crawford R, et al (2017). Dietary Fats and Osteoarthritis: Insights, Evidences, and New Horizons. Journal of Cellular Biochemistry. Volume 118 (3)
• Bjørklund et al (2019). Does diet play a role in reducing nociception related to inflammation and chronic pain? Nutrition 66;153-165

• Arpaia N, Campbell, Fan C, et al (2013). Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T cell generation. Nature. December 19; 504
• Flint HJ, Scott KP, Louis P et al. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9(10):577 – 89.
• De Souxa R, Dehghan M, Anand S (2019). Low carb og high carb? Everything in moderation… intil further notice (editorial). ESC 40, 2880-2882
• Melhem H, Kaya B, Ayata CH (2019). Metabolite-Sensing G Protein-Coupled Receptors Connect the Diet-Microbiota-Metabolites Axis to Inflammatory Bowel Disease. Cells may 8(5)
• Clifton P, Colquhoun D, Hewat C, Jones P, Litt J, Noakes M, et al. (2009) Dietary intervention to lower serum cholesterol. Aust Fam Physician 38(6);424-9
• King DE, Egan BM, Geesey ME (2003) Relation of dietary fat and fiber to elevation of C-reactive protein. Am J Cardiol.92:1335–1339
• Lopez-Garcia E, Schulze MB, Fung TT, Meigs JB, Rifai N, Manson JE (2004) Major dietary patterns are related to plasma concentrations of markers of inflammation and endothelial dysfunction. Am J Clin Nutr 80:1029–1035
• Marchesi JR, Adams DH, Fava F et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2016;65(2):330 – 9.
• Cross AJ,Sinha R (2004). Meat-related mutagens/carcinogens in the etiology of colorectal cancer. Environ Mol Mutagen 44(1):44-55.
• Stanley JC, Elsom RL, Calder PC, Griffin BA, Harris WS, Jebb SA, et al.(2007) UK Food Standards Agency workshop report: the effects of the dietary n-6:n-3 fatty acid ratio on cardiovascular health. Br J Nutr 98;1305- 10.
• Pischon T, Hankinson SE, Hotamisligil GS, Rifai N, Willett WC, Rimm EB (2003) Habitual dietary intake of n-3 and n-6 fatty acids in relation to inflammatory markers among US men and women. Circulation 108(2);155–60
• Innes JK, Calder PC (2018). Omega-6 fatty acids and inflammation. Doi.org/10.1016/j.plefa.2018.03.004
• Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C et al (2007) Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56(7):1761-1772.
• Ricker MA, Haas WH (2017). Anti-Inflammatory Diet in Clinical Practice: A Review. Nutrition in Clinical Practice Volume 32 Number 3, June 2017 318–325,American Society for Parenteral and Enteral Nutrition

• De Punder K, Pruimboom L (2013) The dietary intake of wheat and other cereal grains and their role in inflammation. Nutrients 5(3):771-87.
• Bucci C, Zingone F, Russo I, Morra I, Tortora R, Pogna N, et al
  (2013) Gliadin does not induce mucosal inflammation or basophil activation in patients with nonceliac gluten sensitivity. Clin Gastroenterol Hepatol.11(10):1294-9.
• Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D (2001) Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem 276:16683–9

• Lee JY, Zhao L, Youn HS, Weatherill AR, Tapping R, Feng L, Lee WH, Fitzgerald KA, Hwang DH (2004) Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll- like receptor 6 or 1. J Biol Chem 279:16971–9
• Voon PT, Ng TKW, Lee VKM, Nesaretnam K (2011) Diets high in palmitic acid (16:0), lauric and myristic acids (12:0+14:0), or oleic acid (18:1) do not alter postprandial or fasting plasma homocysteine and inflammatory markers in healthy Malaysian adults. Am J Clin Nutr 94:1451–7.
• Santos, Oliveira, Lopes (2013). Systematicreview of saturated fatty acids on inflammation and circulating levels of adipokines. Nutr Res. 2013 Sep;33(9):687-95. doi: 10.1016/j.nutres.2013.07.002. Epub 2013 Aug 6.
• Monteiro S, Azevedo A (2010). Review Article Chronic Inflammation in Obesity and the Metabolic Syndrome. Department of Biochemistry (U38-FCT), Faculty of Medicine
• Bianchi VE (2018). Weight loss is a critical factor to reduce inflammation. Department of Nutrition, Metabolism, and Endocrinology. Volume 28, Pages 21–35
• Włodarczyk M,Nowicka G (2019). Obesity, DNA Damage, and Development of Obesity-Related Diseases. Int J Mol Sci. 2019 Mar; 20(5): 1146.
• Calder O, Ahluwalia N, Brouns F, et al (2011). Dietary factors and low-grade inflammation in relation to overweight and obesity. The British journal of nutrition
• Janochova K, Haluzik M, Buzga M (2019). Visceral fat and insulin resistance – what we know? Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2019 Feb;163(1):19-27
• Diabetes and its impact on wound healing: Sharp, A. Clark, J. (2011) Nursing Standard. 25, 45, 41-47.
• Adam-Perrot AClifton P, Brouns F (2006). Low-carbohydrate diets: nutritional and physiological aspects. Obes Rev.  Feb;7(1):49-58.
• Carding S, Verbeke K, Vipond DT et al. Dysbiosis of the gut microbiota in disease (2015). Microbial ecology in health and disease.26:26191
• Liu T, Li J, Liu Y, Xiao N, Suo H, Xie K, et al. (2012) Short-chain fatty acids suppress lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide and proinflammatory cytokines through inhibition of NF-kappaB pathway in RAW264.7 cells. Inflammation 35(5):1676-84

• Morrison DJ, Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut microbes. 2016;7(3):189 – 200.
• Richards JL, Yap YA, McLeod KH et al. Dietary metabolites and the gut microbiota: an alternative approach to control inflammatory and autoimmune diseases. Clinical & translational immunology. 2016;5(5):e82.
• Chang PV, Hao L, Offermanns S et al. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(6):2247 – 52.
• Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environmental microbiology. 2017;19(1):29 – 41.
• Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, Delanoye A, Delacre M, Pot B, Grangette C (2008). Feeding our immune system: impact on metabolism. Clin Dev Immunol. 2008;2008:639803
• Bøhn SK (2017).Tarmbakterienes betydning for interaksjonen mellom kosthold og helse. Norwegian University of life sciences
• Zatterale F, Longo M, Naderi J, Raciti GA, et al (2020). Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Frontiers in Physiology, January 2020, Volume 10,  Article 1607
• Longo et al (2019). Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2358; doi:10.3390/ijms20092358
• Cercato C, Fonseca FA (2019). Cardiovascular risk and obesity. Cercato and Fonseca Diabetol Metab Syndr https://doi.org/10.1186/s13098-019-0468-0
• Hall J, Carmo JM, DaSilva AA et al (2019). Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nature reviews, nephrology. Vol15
• Patel BM og Goyal RK (2019). Liver and insulin resistance: new wine in old bottle!!!. European journal of pharmacology 862